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國家獸藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟 National veterinary drug industry technology innovation alliance |
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獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)是農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)獸藥國家標(biāo)準(zhǔn),、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件批準(zhǔn)特定獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)特定獸藥產(chǎn)品時(shí)核發(fā)的獸藥批準(zhǔn)證明文件,。在獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審批依據(jù)[1]中,法規(guī)和規(guī)章類9項(xiàng),、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)類16項(xiàng),。其中,,《獸藥管理?xiàng)l例》為文號(hào)管理的最高上位法,《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)參考文號(hào)管理辦法》為文號(hào)審批工作規(guī)章,,其余相關(guān)管理規(guī)章及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)均為文號(hào)審批管理支持性規(guī)定文件,。本文對(duì)近幾年文號(hào)管理相關(guān)制度和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的新要求和審查中常見問題進(jìn)行了解析,為獸藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)提供參考,。
1.1獸藥產(chǎn)品比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浿乒芾?/span>
為解決部分原研藥品供應(yīng)短缺,、價(jià)格昂貴及壟斷市場等問題,降低畜牧養(yǎng)殖業(yè)防疫與治療成本,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部以養(yǎng)殖需求為導(dǎo)向,,按照科學(xué)合理、分類實(shí)施,、逐步推進(jìn)的思路,,鼓勵(lì),、指導(dǎo)與原研藥品等效的仿制獸藥生產(chǎn),對(duì)進(jìn)口獸藥和部分新獸藥實(shí)施比對(duì),,制定了獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸?。獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的管理方式,除可降低原研獸藥的價(jià)格,,打破原研獸藥市場壟斷外,,還可進(jìn)一步促進(jìn)獸藥生產(chǎn)企業(yè)研究新的生產(chǎn)方法,提高制藥工程技術(shù)水平,,優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu),,加速獸藥生產(chǎn)企業(yè)變革。獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浻赊r(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心擬定,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布,,目前已公布5批共計(jì)422個(gè)產(chǎn)品。值得注意的是,,目錄中備注“無合法原料”和“本品為仿制品”的產(chǎn)品,,目前無法進(jìn)行文號(hào)申請(qǐng)。同時(shí),,為確保獸藥產(chǎn)品安全,、有效和質(zhì)量可控,2016年12月,,農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布《獸藥比對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》,。
1.2《中華人民共和國獸藥典》(2020年版)頒布實(shí)施
2021年7月1日,,《中國獸藥典》(2020年版)正式實(shí)施,,加強(qiáng)了安全性、有效性研究,,提高了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),,持續(xù)完善了附錄體系。新收載了部分已過監(jiān)測期獸藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),,這些標(biāo)準(zhǔn)中一些產(chǎn)品已列入比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸?,申?qǐng)文號(hào)時(shí)仍執(zhí)行比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浿乒芾怼P抻喥贩N中包括部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通用名的規(guī)范性修訂,,如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉,。中藥部分,對(duì)將原中藥提取物類部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂為成方制劑類,,此類產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào)前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”,,而批準(zhǔn)文號(hào)的后四位品種編碼不發(fā)生變化。
1.3產(chǎn)品復(fù)核檢驗(yàn)指導(dǎo)原則的修訂
2022年3月,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按照“突出重點(diǎn),,把控關(guān)鍵”的原則修訂了《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)復(fù)核檢驗(yàn)工作指導(dǎo)原則》,。主要變化集中在一是擴(kuò)大了首次申請(qǐng)文號(hào)產(chǎn)品檢驗(yàn)的范圍,由檢驗(yàn)1批產(chǎn)品全項(xiàng)目檢驗(yàn)變?yōu)闄z驗(yàn)3批樣品,,檢驗(yàn)項(xiàng)目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗(yàn)項(xiàng)目,。二是對(duì)遷址重建等取得過文號(hào)的產(chǎn)品申請(qǐng)文號(hào)的,不再全項(xiàng)目檢驗(yàn),,而是按照不同劑型產(chǎn)品的必檢項(xiàng)目和關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn),。三是按照獸用生物制品類型制定必檢項(xiàng)目和關(guān)鍵項(xiàng)目。四是加強(qiáng)對(duì)文號(hào)有效期內(nèi)存在監(jiān)督抽檢不合格情形產(chǎn)品的檢驗(yàn),。這類產(chǎn)品在換發(fā)文號(hào)時(shí),,需進(jìn)行3批產(chǎn)品的檢驗(yàn),檢驗(yàn)項(xiàng)目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗(yàn)項(xiàng)目,。
1.4《獸藥GMP(2020修訂)》的實(shí)施
2020年6月1日起,,《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》開始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國獸藥行業(yè)特點(diǎn)和實(shí)際管理需求為基礎(chǔ),,吸收了歐盟和我國藥品GMP有關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),,更新了潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)級(jí)別規(guī)定,將獸藥生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與WHO和歐盟GMP保持一致,提高了獸藥生產(chǎn)廠房設(shè)施的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和要求,。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)人提交生產(chǎn)工藝資料時(shí),,對(duì)生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的設(shè)置及描述應(yīng)符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》要求。
《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》非無菌獸藥附錄第四條要求,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品,,應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。據(jù)此,,2021年,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部出臺(tái)的《獸藥生產(chǎn)許可管理和獸藥GMP檢查驗(yàn)收有關(guān)細(xì)化要求》中,明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有微生物限度檢查項(xiàng)目,、用于乳頭浸泡和手術(shù)器械消毒的產(chǎn)品,,其生產(chǎn)條件應(yīng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置,共涉及22個(gè)品種的生產(chǎn)條件發(fā)生了改變,其生產(chǎn)線名稱應(yīng)體現(xiàn)生產(chǎn)區(qū)潔凈度級(jí)別,。
1.5生產(chǎn)線的設(shè)置
2021年,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳發(fā)布了修訂后的《獸藥GMP生產(chǎn)線名稱表》,對(duì)生產(chǎn)線名稱進(jìn)行了規(guī)范。如產(chǎn)品生產(chǎn)線未在名錄上,,應(yīng)先向部畜牧獸醫(yī)局進(jìn)行新生產(chǎn)線名稱的申請(qǐng),,獲得新生產(chǎn)線名稱后,才能申請(qǐng)文號(hào),。2022年,,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局新增了6種獸藥GMP生產(chǎn)線,一部分為新獸藥注冊(cè)產(chǎn)品的新生產(chǎn)線,分別是噴霧劑(D級(jí)),、搽劑(D級(jí)),、蠶用溶液劑(D級(jí)),、非最終滅菌大容量注射劑(激素類),另一部分為新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)線粉針劑(吹灌封),、最終滅菌小容量注射劑(激素類,,吹灌封)。
2.1關(guān)于監(jiān)測期
《獸藥管理?xiàng)l例》第二十一條規(guī)定國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門,根據(jù)保證動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量安全和人體健康的需要,可以對(duì)新獸藥設(shè)立不超過5年的監(jiān)測期;在監(jiān)測期內(nèi),,不得批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)或者進(jìn)口該新獸藥。
2.1.1監(jiān)測期的計(jì)算
新獸藥監(jiān)測期期限分為5年,、4年、3年和不設(shè)監(jiān)測期共4種情況,,監(jiān)測期的設(shè)定需要綜合考慮新獸藥類別,、是否在國內(nèi)外銷售、生產(chǎn)工藝信息等多種因素,。不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一通用名稱且靶動(dòng)物相同的新獸藥,,包括該品種不同規(guī)格,以該新獸藥第一個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)生效日期為監(jiān)測期起始日期,。例如:烯丙孕素內(nèi)服溶液分別公布在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告16,、101、145,、186號(hào)及農(nóng)業(yè)部公告2653號(hào)中,,烯丙孕素內(nèi)服溶液的監(jiān)測期為4年,第一個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)為2018年6月4日批準(zhǔn),,因此該品種的監(jiān)測期為2018.6.4-2022.6.3,。
對(duì)于新增靶動(dòng)物的產(chǎn)品,其監(jiān)測期以獲得新靶動(dòng)物批準(zhǔn)注冊(cè)的日期為監(jiān)測期起始日期,;已有此產(chǎn)品文號(hào)的申請(qǐng)人無需申請(qǐng)換發(fā)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào),,按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的標(biāo)簽說明書樣稿自行修改并印制,、使用產(chǎn)品標(biāo)簽說明書即可,。
2.1.2監(jiān)測期內(nèi)產(chǎn)品文號(hào)的審批
根據(jù)農(nóng)業(yè)部公告第1899號(hào)規(guī)定,監(jiān)測期內(nèi)的新獸藥,,每個(gè)品種,,包括同一品種的不同規(guī)格,只能由新獸藥注冊(cè)企業(yè)生產(chǎn),,但最多不超過3家(必要時(shí),,按注冊(cè)排序確定)。新獸藥注冊(cè)單位中獸藥生產(chǎn)企業(yè)超過3家的,,需提供由所有新獸藥注冊(cè)單位蓋章確認(rèn)的監(jiān)測期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)名單,,如所有新獸藥注冊(cè)單位確認(rèn)不能就生產(chǎn)權(quán)形成一致意見,,則按新獸藥注冊(cè)單位先后排序確定生產(chǎn)企業(yè)名單。在申請(qǐng)文號(hào)時(shí),,需提供相關(guān)證明資料,。
對(duì)已經(jīng)列入目錄中的進(jìn)口獸藥注冊(cè)產(chǎn)品,如果其同品種的新獸藥產(chǎn)品在監(jiān)測期內(nèi),,若其同品種新獸藥尚處在監(jiān)測期內(nèi)的,,可以開展比對(duì)試驗(yàn),需待同品種過監(jiān)測期后方可進(jìn)行獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng),。
2.2關(guān)于產(chǎn)品品種編號(hào)
獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的編制格式為獸藥類別簡稱+9位數(shù)字編碼,。其中前5位為獸藥生產(chǎn)許可證號(hào),后4位為獸藥品種編號(hào),。部分產(chǎn)品雖然通用名一致,,但因生產(chǎn)工藝不同或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同,需要的生產(chǎn)條件差別很大,。這類產(chǎn)品將根據(jù)生產(chǎn)工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行品種編號(hào)編制,。例如注射用頭孢噻呋鈉(規(guī)格按C19H17N5O7S3計(jì)0.1g)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為2020CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)線也分別為粉針劑和凍干粉針劑,。分裝工藝粉針劑品種編號(hào)為2019,凍干工藝粉針劑品種編號(hào)則為2953,。又如,原料藥酒石酸泰樂菌素,,存在無菌和非無菌兩種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。無菌原料藥品種編號(hào)為1794,非無菌原料藥品種編號(hào)為1320。
2.3關(guān)于比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品審查
比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的研究實(shí)際上就是仿制藥的研究過程,,通過自產(chǎn)品和參比品藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果的比對(duì),,確認(rèn)自產(chǎn)品在效果上與參比品一致。為保證試驗(yàn)結(jié)果的正確性,,在研究中使用的參比品必須是具有合法來源的,,即已獲得上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品。在文號(hào)審查中,,無論是市場購買獲得還是贈(zèng)送獲得,,申請(qǐng)人均需提供參比品批準(zhǔn)信息和購買憑證等合法來源證明。同時(shí),,根據(jù)比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洸煌a(chǎn)品的要求,,申請(qǐng)人需提供藥學(xué)研究資料和臨床試驗(yàn)資料,由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新獸藥評(píng)審員專家?guī)鞂<疫M(jìn)行評(píng)審,。目前比對(duì)試驗(yàn)資料質(zhì)量良莠不齊,,問題集中體現(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和資料的完整性、規(guī)范性方面,。
首先試驗(yàn)設(shè)計(jì)上,,比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浬系漠a(chǎn)品為進(jìn)口獸藥注冊(cè)和新獸藥注冊(cè)產(chǎn)品,在發(fā)布注冊(cè)審批公告時(shí),,產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的原因并不公開,,申請(qǐng)人的研究應(yīng)聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上,而不是單純質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較研究,,無法獲得參比品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響自研品的研制是不成立的,。其次,研制比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的本質(zhì)就是仿制,,其藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求應(yīng)與新獸藥注冊(cè)中的三類原料藥仿制藥和五類制劑仿制藥一致,,并不因?qū)徟芾矸绞降牟煌煌湓u(píng)審尺度與獸藥注冊(cè)評(píng)審尺度是一致的,。對(duì)比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品研究資料的評(píng)審是降低了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的“小評(píng)審”,,這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規(guī)范性上失誤較多,,如研究圖譜提供不完整,、文字描述與圖表信息不一致等,沒有提供有效目錄,、英文縮略語有誤,、計(jì)算錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)單位有誤等所謂的“小”問題,同樣會(huì)影響文號(hào)審批的整體進(jìn)度,。
2.4關(guān)于特殊品種生產(chǎn)線要求
產(chǎn)品需要在《獸藥生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍內(nèi),,符合要求的生產(chǎn)線上生產(chǎn)。一些特殊的產(chǎn)品僅從通用名稱上看,,很容易混淆生產(chǎn)線,。例如,硫酸鋅粉(水產(chǎn)用),,容易認(rèn)為生產(chǎn)線為粉劑,,其實(shí)它的用途是殺蟲劑,符合要求的生產(chǎn)線應(yīng)為“外用殺蟲劑(固體)”,。硫代硫酸鈉粉(水產(chǎn)用),、過氧化鈣粉(水產(chǎn)用)等產(chǎn)品的生產(chǎn)線應(yīng)為“消毒劑(固體)”。滅蠶蠅溶液的生產(chǎn)線應(yīng)為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲劑(液體),。此外,,氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產(chǎn)品,該注射劑生產(chǎn)線如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”,,方可在標(biāo)簽和說明書【用法與用量】中印制靜脈注射相關(guān)內(nèi)容。
獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審批為產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口,。獸藥產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整,、獸藥GMP技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展,、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高和監(jiān)管需求變化均會(huì)影響文號(hào)審批。隨著行業(yè)發(fā)展,,獸藥研發(fā),、生產(chǎn)、文號(hào)管理從環(huán)環(huán)緊扣到日益融合,,獸藥文號(hào)審批向著“注冊(cè)制”轉(zhuǎn)變的趨勢已經(jīng)逐漸形成,。申請(qǐng)文號(hào)需要提交的資料將由生產(chǎn)工藝規(guī)程文件性資料向產(chǎn)品工藝、質(zhì)量研究資料轉(zhuǎn)變,。這一點(diǎn)可以從2023年1月管理部門公開征求《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法(部分修訂征求意見稿)》內(nèi)容可見一斑,。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產(chǎn)品同質(zhì)化、提升產(chǎn)業(yè)集中度,、解決批準(zhǔn)文號(hào)“閑置”的問題,。未來,獸藥研發(fā),、生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)將更加嚴(yán)謹(jǐn),,研發(fā)成果轉(zhuǎn)化更加高效,獸藥監(jiān)管更加精準(zhǔn),,安全有效,、質(zhì)量可控的獸藥作為養(yǎng)殖投入品,從源頭上保障畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民群眾“舌尖上的安全”,。
免責(zé)聲明
本欄目旨在信息共享交流,,此文版權(quán)歸原作者及期刊所有,若有來源錯(cuò)誤或者侵犯您的合法權(quán)益,,請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系我們,。
本文內(nèi)容節(jié)選自《中國獸藥雜志》2023年10月第57卷第10期
作者:中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所 安洪澤,馮克清,,陳莎莎,,吳 濤
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